结直肠癌是全球最常见的致命之一，其中癌症转移是导致患者死亡的核心原因。近些年来，早发性结直肠癌的发病率呈现持续上升趋势。尽管手术和治疗方法不断进步，结直肠癌患者的预后仍然存在较大改善空间。
过往一些研究提示，糖能直接增强结直肠癌的侵袭性，推动癌细胞转移。例如Nature Metabolism的一篇提示，可以借助山梨醇脱氢酶提升果糖水平，从而为肿瘤扩散和转移提供能量支持。
最近，一项发表于Science Signaling的研究表明，STAT3蛋白的持续活化是驱动肿瘤生长和转移的关键因素之一。而代谢通过对相关调控蛋白的糖基化修饰，例如通过向邻近癌细胞分泌修饰蛋白，维持肿瘤整体的STAT3高水平激活状态。这种异常激活与肿瘤的恶性进展、化疗耐药和不良预后密切相关。
论文指出，STAT3是一种转录因子，通常在白细胞介素-6（IL-6）等细胞因子的刺激下被迅速激活，进而调控细胞增殖、存活相关基因的表达。激活的STAT3也会受到调控，被负调控因子所抑制，确保信号适时关闭。
研究者发现，STAT3的异常激活高度依赖环境中的葡萄糖水平。当从培养环境中移除葡萄糖时，结直肠癌细胞中的STAT3活性显著下降。即使提供了IL-6的刺激条件，STAT3也无法被有效激活；只要恢复葡萄糖供应，STAT3又能迅速被激活。这一现象提示，葡萄糖不仅仅是细胞的能量来源，更是维持STAT3信号的关键调控因子。
当葡萄糖进入代谢后，其代谢产物会进入己糖胺生物合成途径，该途径中的中间产物GlcNAc能进一步影响蛋白的N-糖基化修饰。这种修饰对蛋白质的折叠、稳定性和分泌功能至关重要。研究发现，当用N-糖基化抑制剂处理细胞时，STAT3的活性显著下降；而即使在没有葡萄糖的情况下，只需要补充GlcNAc也能重新激活STAT3。
图片来源：123RF
那么，糖基化修饰的蛋白质是如何激活STAT3的呢？
研究者发现，STAT3活性高的癌细胞会分泌一种或多种蛋白，它们不对自身起效，反而用于激活邻近细胞中的STAT3，这也被称作旁分泌效应。而只有在葡萄糖充足的条件下，这些分泌蛋白才能被有效合成并发挥作用。
通过蛋白质组学分析，研究团队筛选出20多个可能与STAT3激活相关的分泌蛋白，其中CD109引起了他们的关注。CD109是一种糖基化修饰的膜蛋白，在多种癌症中高表达，并与STAT3信号通路密切相关。实验证实，CD109能够直接激活STAT3，其表达本身也受葡萄糖调控。
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在小鼠模型中，研究者将结直肠癌细胞移植到了体内，这些癌细胞同样表现出高水平的STAT3激活。而当用抑制剂破坏了葡萄糖的关键代谢过程——糖酵解后，肿瘤中的STAT3活性显著下降，肿瘤生长也受到抑制。此外，如果肿瘤细胞在移植之前就敲除了STAT3基因，肿瘤在体内的生长同样会显著受限。这些结果进一步证实，STAT3在结直肠癌进展中具有关键作用。
除了小鼠，新研究也为人类癌症发生提供了一些启示。作者分析了一些肿瘤患者的临床数据，他们发现高表达葡萄糖转运蛋白GLUT1的患者，若同时伴有STAT3基因的高表达，其总体生存率显著降低。这提示，糖代谢与STAT3信号的联合激活可能是结直肠癌预后不良的标志。而限制肿瘤的糖代谢，或者直接抑制STAT3或许有望帮助切断细胞的生长信号，实现更精准、有效的肿瘤治疗。
参考资料：
[1] Kathryn Buscher et al, Glucose metabolism sustains aberrant STAT3 signaling in colorectal cancer through glycosylated local signaling factors, Science Signaling (2026). DOI: 10.1126/scisignal.adz6443
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